Est-il encore temps de créer en France une industrie des biotechnologies ambitieuse et de qualité ?

Des sociétés jeunes au modèle économique original

De jeunes sociétés de biopharmacie

Une socié­té de bio­tech­no­lo­gie est tou­jours une socié­té jeune puisque les pion­nières, comme Trans­gène en France ou Genen­tech aux USA, ont toutes moins de vingt-cinq ans.

Fon­dée pour exploi­ter une avan­cée scien­ti­fique, le démar­rage d’une « bio­tech » est géné­ra­le­ment finan­cé par le capi­tal-risque, avant que, pour les meilleures, la Bourse ne prenne le relais. 350 socié­tés de bio­tech­no­lo­gie amé­ri­caines sont ain­si cotées sur une Bourse pour un total de près de 1 500 entreprises.

Est consi­dé­rée comme une « bio­tech » toute socié­té soit dont la pro­duc­tion est consti­tuée de pro­duits issus des pro­grès récents de la bio­lo­gie – pro­téines recom­bi­nantes, anti­corps, enzymes, cultures cel­lu­laires, – soit dont les pro­ces­sus de pro­duc­tion mettent en œuvre à un moment ou un autre de telles tech­no­lo­gies – par exemple la géno­mique ou la pro­téo­mique dans la décou­verte de nou­velles molé­cules qui peuvent in fine ne pas être des molé­cules biologiques.

Enfin lorsque l’on parle de cette indus­trie, on sous-entend sou­vent qu’elle s’a­dresse au mar­ché de la phar­ma­cie, avec comme cible prin­ci­pale la recherche de nou­veaux médi­ca­ments et autres moyens thé­ra­peu­tiques inno­vants, ou encore la mise au point de tech­no­lo­gies et de pro­duits visant à amé­lio­rer l’ef­fi­ca­ci­té de la R & D des groupes phar­ma­ceu­tiques. C’est qu’en fait près de 80 % de ces socié­tés exercent leur acti­vi­té dans ce domaine qui est pro­ba­ble­ment le seul pour lequel l’in­no­va­tion consti­tue un fac­teur de com­pé­ti­ti­vi­té important.

L’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique dépense 20 % de son chiffre d’af­faires en R & D lorsque l’in­dus­trie agroa­li­men­taire n’y consacre qu’en­vi­ron 2 %.

… partenaires de l’industrie pharmaceutique…

Par­te­naires des groupes phar­ma­ceu­tiques dans la course à l’in­no­va­tion, les socié­tés de bio­tech­no­lo­gie ont éta­bli un sché­ma de crois­sance qui suit un modèle éco­no­mique original.

Le moment clé de ce modèle réside dans l’é­ta­blis­se­ment, lorsque la tech­no­lo­gie semble suf­fi­sam­ment mûre et les pro­duits suf­fi­sam­ment avan­cés, d’un accord de codé­ve­lop­pe­ment entre la start-up et un géant de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Le groupe indus­triel finance le déve­lop­pe­ment d’un pro­duit en contre­par­tie de quoi il obtient l’ex­clu­si­vi­té de com­mer­cia­li­sa­tion une fois ce pro­duit auto­ri­sé. Les sommes en jeu peuvent être extrê­me­ment impor­tantes pour la jeune socié­té – prise en charge du déve­lop­pe­ment, paie­ment d’é­tapes, rede­vances – mais un prin­cipe est qua­si­ment immuable : le contrat peut être rom­pu par son par­te­naire en cas de non-atteinte d’ob­jec­tifs techniques.

Ce qui arrive assez sou­vent quand on connaît le taux d’at­tri­tion clas­sique des pro­grammes de déve­lop­pe­ment en phar­ma­cie. C’est d’ailleurs une façon pour l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique de rem­pla­cer un coût fixe, le salaire de ses cher­cheurs, par un coût variable, celui du par­te­na­riat qui dépend étroi­te­ment du suc­cès des pro­grammes de développement.

Créa­ti­vi­té et réac­ti­vi­té d’un côté pour lan­cer le déve­lop­pe­ment de pro­duits inno­vants, puis­sance finan­cière et inter­na­tio­na­li­sa­tion de l’autre pour la mise au point finale de pro­duits qui néces­sitent sou­vent des essais cli­niques inter­na­tio­naux impli­quant des mil­liers de patients.

Les chiffres des récentes homo­lo­ga­tions de la Food and Drug Admi­nis­tra­tion montrent ain­si assez clai­re­ment la mon­tée en puis­sante de ce par­tage des tâches.

Il est aisé de com­prendre que la sta­bi­li­té d’un tel modèle dépend ensuite de la capa­ci­té des uns et des autres à nouer des par­te­na­riats multiples.

C’est impor­tant pour le groupe phar­ma­ceu­tique qui va ain­si mul­ti­plier les sources d’ap­pro­vi­sion­ne­ment en inno­va­tions. C’est vital pour les « bio­tech » dont le finan­ce­ment, après la phase de démar­rage finan­cée par le capi­tal-risque et éven­tuel­le­ment un mar­ché bour­sier, repose essen­tiel­le­ment sur sa capa­ci­té à nouer des accords de codé­ve­lop­pe­ment et sur les royal­ties qui vont éven­tuel­le­ment en découler.

Ce modèle, appe­lé par­fois RIBCO pour « Royal­ties Income Based Com­pa­nies », est adop­té par une grande par­tie des socié­tés de bio­tech­no­lo­gie. Mais il a ses limites car le suc­cès sur le long terme dépend du mon­tant de rede­vance reçu des par­te­naires, avec l’in­con­vé­nient majeur de don­ner l’im­pres­sion de ne pas être com­plè­te­ment aux commandes.

… dont les meilleures vont devenir elles-mêmes des sociétés pharmaceutiques

Les meilleures et les plus ambi­tieuses de ces socié­tés vont alors déci­der de deve­nir elles-mêmes de véri­tables socié­tés de phar­ma­cie en met­tant sur le mar­ché les pro­duits issus de leur propre recherche.

L’exemple le plus connu est sans nul doute celui de la socié­té Amgen, start-up de 1981, qui plu­sieurs fois a frô­lé le dépôt de bilan, a néan­moins réus­si une intro­duc­tion en Bourse en 1986 et dont la capi­ta­li­sa­tion bour­sière vaut actuel­le­ment près de 85 mil­liards de dol­lars pour un chiffre d’af­faires de mil­liards de dol­lars. C’est en fait essen­tiel­le­ment une molé­cule qui fit le suc­cès de cette socié­té : l’é­ry­thro­poïé­tine, qui chan­gea la vie de beau­coup de dia­ly­sés dans le monde.

Plus récem­ment Acte­lion est un exemple qui sym­bo­lise éga­le­ment l’é­vo­lu­tion des ambi­tions des start-ups euro­péennes. Socié­té suisse créée en avril 1998 pour valo­ri­ser les connais­sances de ses fon­da­teurs dans le domaine de l’en­do­thé­lium, la paroi des vais­seaux san­guins, elle démarre avec 12 mil­lions de francs suisses qui sont sui­vis en avril 1999 de 40 mil­lions sup­plé­men­taires. En avril 2000 Acte­lion lève 250 mil­lions lors d’une intro­duc­tion en Bourse et pro­pose fina­le­ment à la FDA en février 2002 son pre­mier médi­ca­ment pour homo­lo­ga­tion : le pre­mier trai­te­ment de l’hy­per­ten­sion pul­mo­naire par voie orale. Moins de six ans après sa créa­tion, l’en­tre­prise compte plus de 700 sala­riés dans le monde entier, devrait connaître un chiffre d’af­faires pour 2003 de près de 300 mil­lions de francs suisses et » sor­tir » ain­si son pre­mier exer­cice bénéficiaire.

Le retard français

Si l’in­dus­trie des bio­tech­no­lo­gies est une indus­trie jeune, elle fut pen­dant près de quinze ans une indus­trie essen­tiel­le­ment amé­ri­caine. Et il faut attendre le milieu des années quatre-vingt-dix pour voire naître une véri­table indus­trie de ce côté-ci de l’Atlantique.

Mais pour le coup, si l’on en juge par l’é­vo­lu­tion du nombre d’en­tre­prises, ce démar­rage s’ef­fec­tue alors sur les cha­peaux de roues puisque le nombre d’en­tre­prises euro­péennes de bio­tech­no­lo­gie triple entre 1996 et 2001.

Mais cette évo­lu­tion euro­péenne spec­ta­cu­laire recouvre des réa­li­tés natio­nales bien différentes.

La Grande-Bre­tagne, tout d’a­bord, ne fait actuel­le­ment pas excep­tion à la règle qu’elle a sui­vie depuis les années quatre-vingt : à lui seul, ce pays compte pour envi­ron la moi­tié de l’in­dus­trie euro­péenne et a depuis lors mon­tré en quelque sorte le che­min. La pre­mière socié­té de bio­tech­no­lo­gie euro­péenne à pro­cé­der à une intro­duc­tion en Bourse, Bri­tish Bio­tech, est anglaise et devint publique en 1994 grâce à une modi­fi­ca­tion des règles du LES (Lon­don Stock Exchange) alors que le Nou­veau Mar­ché pari­sien est né deux ans plus tard. Il y a ain­si près de deux fois plus d’emplois dans ce sec­teur en Grande-Bre­tagne qu’en Alle­magne, et 3,5 fois plus qu’en France. Et ceci mal­gré un nombre rela­ti­ve­ment équi­valent d’entreprises.

L’Al­le­magne a connu une évo­lu­tion très spec­ta­cu­laire et très rapide puisque le nombre de socié­tés de bio­tech­no­lo­gie pré­sentes outre-Rhin au milieu des années quatre-vingt-dix était tota­le­ment insi­gni­fiant, et que 400 à 500 socié­tés ont été créées depuis lors. Il faut voir là les effets d’une poli­tique indus­trielle de l’É­tat fédé­ral alle­mand réso­lu­ment volon­ta­riste. En créant tout d’a­bord les Bio­Re­gio (concours qui sélec­tion­na quatre régions sus­cep­tibles de deve­nir des pôles d’ex­cel­lence en bio­tech­no­lo­gie), puis en met­tant en place des outils finan­ciers extrê­me­ment inci­ta­tifs (le TBG, Tech­no­lo­gy Betei­li­gung Gesell­schaft, pou­vait com­plé­ter tout inves­tis­se­ment en capi­tal-risque dans une socié­té de bio­tech­no­lo­gie avec un effet de levier pou­vant atteindre deux voire trois fois l’argent des inves­tis­seurs !). Ce que d’au­cuns consi­dèrent main­te­nant comme des excès fut logi­que­ment sui­vi, depuis deux à trois ans, d’une période de conso­li­da­tion dure. Et on ne compte plus aujourd’­hui le nombre de socié­tés en faillite ou fai­sant l’ob­jet d’o­pé­ra­tions de fusion/acquisition. Mais il est pro­ba­ble­ment trop tôt pour éta­blir un bilan glo­bal sur le long terme.

La France reste donc actuel­le­ment, et péni­ble­ment, le troi­sième mar­ché euro­péen des bio­tech­no­lo­gies, talon­née par les pays scan­di­naves. Et c’est pro­ba­ble­ment dom­mage car les pre­mières ini­tia­tives dans le domaine datent de la fin des années soixante-dix avec la créa­tion de socié­tés comme Trans­gène à Stras­bourg ou Cay­la à Tou­louse. Immu­no­tech fut, quant à elle, créée par l’IN­SERM en 1981 sur la base d’une licence exclu­sive de tous les anti­corps décou­verts par cet orga­nisme de recherche.

Ce n’est qu’à la fin des années quatre-vingt qu’a lieu une véri­table pre­mière vague de créa­tions d’en­tre­prises : Gen­set, Cerep, Bio­vec­tor, Fla­mel, Che­mu­nex sont créées à cette époque-là. Et comme par­tout ailleurs en Europe, il faut attendre la seconde moi­tié des années quatre-vingt-dix pour obser­ver un véri­table décol­lage du nombre d’en­tre­prises. C’est à cette époque que sont créées Nicox, IDM, Exon­hit, Hybri­ge­nics, Synt:em, etc.

France Bio­tech recense actuel­le­ment plus de 250 entre­prises dans le secteur.

Challenges et perspectives

Pour faire jeu égal avec son homo­logue amé­ri­caine, l’in­dus­trie des bio­tech­no­lo­gies euro­péenne, et a for­tio­ri fran­çaise, devra sur­mon­ter un cer­tain nombre de contraintes qui restreignent actuel­le­ment for­te­ment sa compétitivité.

Une fenêtre boursière fermée depuis trois ans

C’est le pro­blème qui vient immé­dia­te­ment à l’es­prit de tous les acteurs du domaine. La der­nière intro­duc­tion en Bourse d’une socié­té fran­çaise de bio­tech­no­lo­gie remonte à novembre 1999, avec Nicox. Depuis, et sur­tout depuis juillet 2000, les mar­chés sont res­tés réso­lu­ment fer­més à toute idée de cota­tion d’une socié­té de biotechnologie.

Le mar­ché ne joue donc plus ce rôle de relais de finan­ce­ment de la crois­sance, et les socié­tés fran­çaises, qui vont bien­tôt avoir épui­sé les dif­fé­rentes res­sources de finan­ce­ment, seront accu­lées à des ventes et fusions à des socié­tés pro­ba­ble­ment amé­ri­caines qui, elles, dis­posent avec le réveil du Nas­daq d’un moteur per­for­mant. L’in­dice Nas­daq Bio­tech s’est accru de près de 60 % depuis le début de l’an­née, redon­nant nais­sance sur­tout à un cou­rant impor­tant de fusions et acquisitions.

Depuis l’é­té, huit socié­tés de bio­tech­no­lo­gie ont annon­cé leur inten­tion de pro­cé­der à un IPO (Ini­tial Public Offe­ring), pre­mier appel public à l’épargne.

Un environnement juridico-économique qui s’améliore tout doucement

Ici l’en­vi­ron­ne­ment est assez contras­té selon les pays européens.

La situa­tion fran­çaise s’est rai­son­na­ble­ment amé­lio­rée sur le front des stock-options avec l’a­vè­ne­ment des BSPCE (Bons de sous­crip­tion de part de créa­tion d’en­tre­prises) qui ne sont rien d’autre que des BSA (Bons de sous­crip­tion d’ac­tion) dis­po­sant d’un sta­tut fis­cal par­ti­cu­lier, et de la libé­ra­tion des éner­gies des cher­cheurs avec la loi sur l’In­no­va­tion de 1999, ou loi Allègre, qui a offi­ciel­le­ment auto­ri­sé les cher­cheurs du public à par­ti­ci­per de façon signi­fi­ca­tive au capi­tal des entre­prises créées avec leur soutien.

Mais il existe encore un défi­cit d’i­mage impor­tant qui rebute sou­vent les inves­tis­seurs anglo-saxons à venir inves­tir dans les socié­tés fran­çaises, essen­tiel­le­ment lié aux 35 heures et au poids des charges sociales.

Si donc la situa­tion s’a­mé­liore depuis la fin des années quatre-vingt-dix, une étude récente (France Bio­tech, Le Retard fran­çais, 2002) montre que l’a­mé­lio­ra­tion de la situa­tion fran­çaise est moindre que celle de ses prin­ci­paux concur­rents, et que donc le fos­sé avec nos prin­ci­paux concur­rents conti­nue de se creuser.

La panne entrepreneuriale

Mais d’autres pays ont démon­tré qu’il était pos­sible de construire une indus­trie de bio­tech­no­lo­gie sans que les condi­tions éco­no­miques soient idéales. L’ex­plo­sion du nombre de start-ups en bio­tech­no­lo­gie en Alle­magne, pays qui ne dis­pose pas d’un sys­tème fis­cal opti­mal loin s’en faut en par­ti­cu­lier sur les stock-options, est pro­ba­ble­ment l’exemple le plus par­lant de ce point de vue.

En fait le moteur le plus impor­tant de ce type d’in­dus­trie, outre le ter­reau scien­ti­fique, est tout sim­ple­ment l’en­vie d’en­tre­prendre. Et c’est pro­ba­ble­ment là que le bât blesse le plus.

Force est de consta­ter qu’il n’existe que très peu de pro­jets amonts en France qui soient créés sur des fon­de­ments scien­ti­fiques solides et qui béné­fi­cient d’un envi­ron­ne­ment mana­gé­rial de qualité.

Non que la science soit mau­vaise. Il est inutile de rap­pe­ler la qua­li­té de nos ins­ti­tu­tions de recherche (même si là encore le déclin fran­çais est patent, mais c’est un autre débat).

Non, le chaî­non man­quant réside dans l’ab­sence de mana­gers expé­ri­men­tés et qui aient cette fameuse envie d’entreprendre.

Symp­tôme carac­té­ris­tique de cette panne entre­pre­neu­riale, l’ab­sence en France de « serial entre­pre­neurs ». Ces hommes qui fort de l’ex­pé­rience d’une pre­mière aven­ture réus­sie sont en effet sou­vent des moteurs impor­tants de ce type d’in­dus­trie que ce soit en Cali­for­nie, au Royaume-Uni, mais aus­si plus récem­ment en Alle­magne. Eh bien, ils sont qua­si absents en France ; ils se sont soit recon­ver­tis dans les finances, soit exi­lés aux États-Unis.

Le prin­ci­pal défi est ici : com­ment don­ner à nou­veau envie d’entreprendre ?

La vague puis la bulle Inter­net eurent ceci de bon : elles ont per­mis de mon­trer que c’é­tait pos­sible. Mais l’ex­plo­sion de la bulle a for­te­ment refroi­di les ardeurs des bioen­tre­pre­neurs en herbe.

Deux des fon­da­teurs d’Ac­te­lion, qui en sont d’ailleurs tou­jours les diri­geants, sont fran­çais. Mais c’est en Suisse à Bâle, qu’ils ont choi­si de créer leur entreprise.

À quand l’Ac­te­lion français ?

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