Allergies alimentaires : évaluation de l’innocuité des nouveaux aliments, notamment transgéniques

Des risques en croissance rapide

L’in­ci­dence des aller­gies ali­men­taires est en constante et rapide crois­sance. Des études récentes l’é­va­luent à plus de 3 % de la popu­la­tion géné­rale. Ce chiffre peut paraître faible au regard du nombre d’al­ler­gènes poten­tiels, mais c’est une frac­tion non négli­geable de la popu­la­tion qui est ain­si tou­chée. Il consti­tue un groupe à risque impor­tant, d’au­tant que la gra­vi­té des acci­dents obser­vés est elle-même en augmentation.

Les « ali­ments nou­veaux » appa­raissent donc comme des aller­gènes poten­tiels ; de nou­velles tech­niques de pro­duc­tion, ou de trans­for­ma­tion, notam­ment la pro­duc­tion de pro­téines recom­bi­nantes par trans­fert de gènes, peuvent faire appa­raître ou rendre bio­dis­po­nibles des struc­tures immu­no­réac­tives ou entraî­ner des sur­ex­po­si­tions à des sub­stances déjà réactives.

Le nombre de chocs ana­phy­lac­tiques réper­to­riés comme étant consé­cu­tifs à une aller­gie ali­men­taire a été mul­ti­plié par cinq en dix ans. Beau­coup d’entre eux sont main­te­nant mor­tels, notam­ment ceux pro­vo­qués par l’in­ges­tion de pro­duits déri­vés de l’a­ra­chide. L’al­ler­gie ali­men­taire est deve­nue un des aspects les plus graves et pré­oc­cu­pants de la toxi­co­lo­gie alimentaire.

Le nombre d’a­li­ments incri­mi­nés est lui aus­si en aug­men­ta­tion, cer­tai­ne­ment en liai­son avec la diver­si­fi­ca­tion des habi­tudes ali­men­taires et avec le déve­lop­pe­ment des aller­gies res­pi­ra­toires dues aux pol­lens. Des phé­no­mènes de réac­ti­vi­té croi­sée entre aller­gènes de dif­fé­rentes ori­gines appa­raissent, dus à des frag­ments de molé­cules pré­sen­tant des pro­prié­tés immu­no­lo­giques et des carac­té­ris­tiques de struc­ture voisines.

Deux phases distinctes successives

Les aller­gènes ali­men­taires sont en règle géné­rale des pro­téines solubles.

Lors d’un pre­mier contact, l’al­ler­gène ingé­ré est plus ou moins com­plè­te­ment dégra­dé par les enzymes diges­tives avant d’être absor­bé à tra­vers la muqueuse intes­ti­nale, puis rema­nié par les cel­lules com­pé­tentes qui le pré­sentent au sys­tème immunitaire.

La réac­tion aller­gique est en fait la résul­tante d’in­te­rac­tions com­plexes entre un ter­rain pré­dis­po­sé (aller­gique), un ali­ment et des fac­teurs envi­ron­ne­men­taux qui peuvent jouer le rôle d’adjuvants.

Chez les indi­vi­dus géné­ti­que­ment pré­dis­po­sés, dits ato­piques, la réponse immu­ni­taire est alors déré­gu­lée vers une pro­duc­tion exces­sive d’une classe d’an­ti­corps par­ti­cu­lière : les IgE. Un contact ulté­rieur avec le même aller­gène, ou avec d’autres ali­ments qui par­tagent avec lui des struc­tures immu­no­réac­tives com­munes, déclenche la réac­tion aller­gique et les mani­fes­ta­tions cli­niques pro­vo­quées par la libé­ra­tion de média­teurs phar­ma­co­lo­giques actifs, notam­ment l’histamine.

L’al­ler­gé­ni­ci­té peut se défi­nir comme l’ap­ti­tude pour un com­po­sé à induire la syn­thèse d’IgE spé­ci­fiques et à être recon­nu par ces IgE. Les symp­tômes de l’al­ler­gie ali­men­taire se mani­festent le plus sou­vent au niveau cuta­né ou res­pi­ra­toire. La média­tion d’IgE la dis­tingue des aver­sions ali­men­taires (psy­cho­lo­giques), des into­lé­rances dues à un défi­cit enzy­ma­tique, ou des pseu­do-aller­gies non immu­no­lo­giques. À l’in­verse des empoi­son­ne­ments par une sub­stance toxique, il n’y a pas de rela­tion bien éta­blie entre la « dose » et l’effet.

Difficulté d’évaluation du risque allergénique d’un nouvel aliment

L’im­por­tance du dan­ger jus­ti­fie une éva­lua­tion préa­lable à la mise sur le mar­ché d’un ali­ment nou­veau obte­nu par l’in­tro­duc­tion ou la modi­fi­ca­tion d’une pro­téine, qu’elle soit issue d’un pro­duit exis­tant ou obte­nue par trans­gé­nèse. Mais cette « pré­dic­tion », per­met­tant éven­tuel­le­ment d’ar­rê­ter le déve­lop­pe­ment et la com­mer­cia­li­sa­tion ou de pré­ve­nir les consom­ma­teurs, pré­sente des dif­fi­cul­tés considérables.

L’al­ler­gé­ni­ci­té d’un ali­ment com­plexe est rare­ment due à une seule pro­téine, mais à un grand nombre, pou­vant elles-mêmes pré­sen­ter de nom­breuses iso­formes. L’al­ler­gé­ni­ci­té est d’o­ri­gine mul­ti­gé­nique. Cet ensemble consti­tue le « réper­toire » des aller­gènes pou­vant être recon­nus par les IgE d’in­di­vi­dus sensibles.

Chaque indi­vi­du sen­sible réagi­ra à une par­tie, plus ou moins impor­tante, de cet ensemble. Si plus de 50 % de cette popu­la­tion réagit, on parle d’al­ler­gènes majeurs, d’al­ler­gènes mineurs si la fré­quence de recon­nais­sance est plus faible. Ces déno­mi­na­tions n’ont rien à voir avec la gra­vi­té des symptômes.

D’autre part, pour une molé­cule don­née, les déter­mi­nants, struc­tures ou régions qui peuvent être impli­qués pré­sentent une grande diver­si­té ; cer­tains indi­vi­dus réagissent à un frag­ment, cer­tains à d’autres.

Selon la plu­part des ins­tances inter­na­tio­nales, huit groupes d’a­li­ments (les « big eight ») sont impli­qués dans 90 % des cas recon­nus d’al­ler­gie ali­men­taire : ara­chides, soja, noix/noisettes, lait, œufs, pois­sons, crus­ta­cés et blé.

Mais d’autres ali­ments peuvent éga­le­ment être des aller­gènes impor­tants pour des frac­tions notables de la popu­la­tion. Cer­tains sont rare­ment évo­qués. L’ab­sence de des­crip­tion de cas d’al­ler­gie ne consti­tue pas une preuve d’innocuité.

On ne dis­pose pas actuel­le­ment de test uni­ver­sel fiable et per­ti­nent et il faut donc faire appel à dif­fé­rentes approches selon les cas. L’o­ri­gine de la pro­téine étran­gère ou du trans­gène intro­duit est un élé­ment impor­tant de la stra­té­gie d’évaluation.

Introduction ou expression d’une protéine issue d’un aliment reconnu comme allergène

On peut alors recru­ter des patients sen­sibles à cet ali­ment et réa­li­ser des tests in vitro sur leur sérum.

C’est ain­si que des études réa­li­sées sur un sub­sti­tut de matière grasse obte­nu à par­tir de pro­téines de lac­to­sé­rum micro­par­ti­cu­lées ont mon­tré une aller­gé­ni­ci­té com­pa­rable à celle des pro­téines du lait qui avaient ser­vi à sa pré­pa­ra­tion. Une men­tion a été por­tée sur l’é­ti­quette afin d’a­ver­tir de ce risque les consom­ma­teurs aller­giques au lait.

Il n’y a vrai­sem­bla­ble­ment pas de dif­fé­rence d’al­ler­gé­ni­ci­té entre une pro­téine recom­bi­nante et la pro­téine conven­tion­nelle cor­res­pon­dante qui lui est équivalente.

Dans le cas des plantes trans­gé­niques, si le trans­gène code un aller­gène connu il est tout à fait pro­bable que la plante va expri­mer la pro­téine exo­gène (recom­bi­nante) avec son poten­tiel aller­gé­nique. Par exemple le soja dans lequel on a inté­gré un gène codant l’al­bu­mine 2S de la noix du Bré­sil, pour rééqui­li­brer la com­po­si­tion pro­téique et aug­men­ter la valeur bio­lo­gique du soja pour l’a­li­men­ta­tion ani­male, a pro­vo­qué une réac­tion aller­gique chez les patients sen­sibles à la noix du Brésil.

La β‑lactoglobuline recom­bi­nante, expri­mée dans E. coli, à des fins de recherche, pos­sède les mêmes carac­té­ris­tiques immu­no­lo­giques que la β‑lactoglobuline bovine, aller­gène majeur du lait de vache, recon­nu par plus de 60 % des patients aller­giques et natu­rel­le­ment pré­sente dans le lactosérum.

Introduction ou expression d’une protéine issue d’un aliment non reconnu pour son allergénicité

Il faut uti­li­ser des méthodes indi­rectes qui doivent faire l’ob­jet d’une appli­ca­tion et d’une éva­lua­tion cri­tique, au cas par cas.

C’est la situa­tion la plus fré­quente. Dans le cas des ali­ments issus d’or­ga­nismes géné­ti­que­ment modi­fiés (OGM), il s’a­git sou­vent de pro­téines d’o­ri­gine bac­té­rienne dont l’al­ler­gé­ni­ci­té n’est pas, ou peu, docu­men­tée et mal éta­blie. Peu de don­nées his­to­riques cli­niques ou épi­dé­mio­lo­giques sont géné­ra­le­ment dis­po­nibles, les cas d’al­ler­gie sont peu ou pas réper­to­riés et les sérums de patients sen­si­bi­li­sés sont rares, voire inexistants.

Les modèles animaux

On observe chez l’a­ni­mal d’im­por­tantes varia­tions de la réponse anti­corps en fonc­tion de l’es­pèce, de l’in­di­vi­du, du mode de sen­si­bi­li­sa­tion expé­ri­men­tale, de la nature de l’al­ler­gène… Elle ne cor­res­pond pas aux carac­té­ris­tiques d’une sen­si­bi­li­sa­tion « natu­relle » des patients aller­giques. La réponse IgE humaine est elle-même très diverse, liée à la varia­bi­li­té géné­tique de la population.

De nom­breuses recherches visent à déve­lop­per des modèles ani­maux appro­priés, mais l’ex­pé­ri­men­ta­tion ani­male ne per­met pas de four­nir, pour l’ins­tant, des modèles per­ti­nents extra­po­lables à l’homme.

Analyse de la structure de la protéine

Une approche com­plé­men­taire se fonde sur l’a­na­lyse des homo­lo­gies de séquences entre la pro­téine intro­duite dans l’a­li­ment et les aller­gènes connus, notam­ment les aller­gènes majeurs des ali­ments, des pol­lens, des aca­riens, des moi­sis­sures… res­pon­sables d’al­ler­gies ali­men­taires ou res­pi­ra­toires, dont la struc­ture est connue et réper­to­riée dans des banques de don­nées acces­sibles sur Inter­net. Des pro­grammes de com­pa­rai­son de séquences per­mettent d’i­den­ti­fier des frag­ments ana­logues, plus ou moins longs.

L’exis­tence de frag­ments com­por­tant une suc­ces­sion d’au moins huit rési­dus d’a­cides ami­nés iden­tiques ou chi­mi­que­ment simi­laires est consi­dé­rée comme une pré­somp­tion d’al­ler­gé­ni­ci­té. A contra­rio, l’ab­sence de telles struc­tures homo­logues témoi­gne­rait de l’ab­sence de risque aller­gé­nique. On constate ain­si que les ali­ments consti­tués ou issus d’OGM actuel­le­ment sur le mar­ché ne contiennent pas de pro­téines étran­gères nou­velles ayant la moindre cor­res­pon­dance avec des aller­gènes connus et ne pré­sen­te­raient donc pas de risque d’allergénicité.

Cette approche per­met d’é­li­mi­ner rapi­de­ment des construc­tions à risque poten­tiel. Mais, elle ne consti­tue pas une garan­tie for­melle d’in­no­cui­té – seule une petite frac­tion des aller­gènes est réper­to­riée dans les banques de don­nées – des séquences plus courtes peuvent se rap­pro­cher lors du » replie­ment » de la molé­cule et par­ti­ci­per à la for­ma­tion d’é­pi­topes, c’est-à-dire de struc­tures immu­no­réac­tives, confor­ma­tion­nels simi­laires res­pon­sables d’une réac­ti­vi­té immu­no­lo­gique. Un grand nombre d’al­ler­gènes très puis­sants font ain­si par­tie de familles de pro­téines pré­sen­tant des carac­té­ris­tiques com­munes de struc­ture tertiaire.

Analyse des propriétés physicochimiques de la protéine

Il n’existe pas de lien étroit actuel­le­ment bien éta­bli entre la struc­ture ou la fonc­tion d’une pro­téine et son carac­tère aller­gène éven­tuel. Cepen­dant les aller­gènes, en tant qu’en­ti­té chi­mique, pour­raient se carac­té­ri­ser par un cer­tain nombre de pro­prié­tés phy­si­co-chi­miques comme la sta­bi­li­té à la tem­pé­ra­ture, aux pH acides, plus géné­ra­le­ment la résis­tance aux trai­te­ments subis lors des pro­cé­dés tech­no­lo­giques indus­triels et à la dégra­da­tion par les enzymes digestives.

L’i­dée sous-jacente est que l’al­ler­gé­ni­ci­té serait essen­tiel­le­ment le fait de la molé­cule pro­téique intacte et que sa résis­tance à l’hy­dro­lyse lors de la diges­tion aug­mente ses chances d’être absor­bée et pré­sen­tée au sys­tème immu­ni­taire intacte. En effet, un test de diges­ti­bi­li­té in vitro a fait appa­raître une cer­taine cor­ré­la­tion entre sta­bi­li­té et pou­voir allergène.

Mais ces cri­tères sont loin d’être abso­lus ; ain­si la caséine du lait, rapi­de­ment et com­plè­te­ment dégra­dée lors de la diges­tion, se révèle un aller­gène aus­si puis­sant que la β‑lactoglobuline, résis­tante aux protéases.

De plus, il est main­te­nant bien démon­tré que des frag­ments pep­ti­diques, même de rela­ti­ve­ment courte lon­gueur, conservent une par­tie non négli­geable de l’al­ler­gé­ni­ci­té de la molé­cule entière ; il n’est donc pas indis­pen­sable qu’une frac­tion impor­tante de la pro­téine fran­chisse la bar­rière intes­ti­nale sous sa forme native, intacte, pour qu’il y ait mani­fes­ta­tion allergique.

Teneur dans l’aliment

Les aller­gènes majeurs connus repré­sentent une part impor­tante dans la com­po­si­tion de l’a­li­ment. On peut pen­ser que la teneur dans l’a­li­ment d’une pro­téine « étran­gère » est un fac­teur impor­tant condi­tion­nant la mani­fes­ta­tion d’une acti­vi­té aller­gène. Il a été sug­gé­ré qu’en des­sous d’un seuil de 1 % du conte­nu en pro­téines il n’y aurait pas matière à prise en compte d’un éven­tuel risque allergique.

C’est en par­ti­cu­lier le cas dans les ali­ments consti­tués ou issus d’OGM où la « pro­téine d’in­té­rêt » qui est expri­mée repré­sente géné­ra­le­ment de l’ordre de 0,01 à 0,4 % du conte­nu en pro­téines. Mais on peut citer des excep­tions : par exemple l’al­ler­gène majeur de la pomme ne repré­sente que 0,3 à 1,5 % des pro­téines du fruit.

D’autre part les futures géné­ra­tions d’a­li­ments issus d’OGM déve­lop­pés à des fins nutri­tion­nelles ou comme « ali­ment-san­té » auront une teneur en pro­téines ajou­tées ou expri­mées bien supé­rieure à celles actuel­le­ment pré­sentes dans les OGM à visée technologique.

Interactions potentielles

Dans le cas d’a­li­ments consti­tués ou issus d’OGM il peut y avoir une inci­dence indi­recte sur la san­té des consom­ma­teurs du fait de l’o­ri­gine mul­ti­gé­nique des aller­gènes ali­men­taires. En effet, le point d’in­ser­tion du trans­gène dans le génome de la plante est aléa­toire. Il faut tenir compte d’in­te­rac­tions poten­tielles sur le fonc­tion­ne­ment d’autres gènes, par exemple ceux codant les aller­gènes natu­rels endo­gènes dont le niveau d’ex­pres­sion peut être ain­si modifié.

L’al­ler­gé­ni­ci­té serait alors aug­men­tée (ou du moins dif­fé­rente) com­pa­rée aux lignées tra­di­tion­nelles cor­res­pon­dantes. Dans le cas par­ti­cu­lier du soja modi­fié, il a pu être mon­tré qu’un tel phé­no­mène ne se mani­fes­tait pas, mais on ne peut en déduire une règle générale.

Conclusions

On ne connaît pas encore les méca­nismes qui trans­forment une pro­téine a prio­ri banale en un aller­gène puis­sant. Les méthodes d’é­va­lua­tion des risques poten­tiels, et a for­tio­ri de pré­dic­tion, n’é­tant pas encore tota­le­ment fiables et vali­dées, une éva­lua­tion des ali­ments nou­veaux au cas par cas est nécessaire.

Pour les ali­ments consti­tués ou issus d’OGM, sur­tout si l’on a modi­fié les carac­té­ris­tiques nutri­tion­nelles, la mise sur le mar­ché est condi­tion­née par une assu­rance d’in­no­cui­té et doit faire l’ob­jet d’une étude spé­ci­fique com­bi­nant les méthodes dis­po­nibles d’é­va­lua­tion de la sécu­ri­té ali­men­taire et de la valeur nutritionnelle.

L’au­to­ri­sa­tion devrait obli­ga­toi­re­ment s’ac­com­pa­gner de la mise en place de mesures et de réseaux de sur­veillance de l’im­pact éven­tuel à long terme sur la san­té publique et en par­ti­cu­lier sur l’ap­pa­ri­tion d’al­ler­gies nou­velles. Cette sur­veillance, d’ailleurs pré­vue par la régle­men­ta­tion com­mu­nau­taire, ne peut s’ap­puyer que sur l’or­ga­ni­sa­tion de pro­cé­dures de tra­ça­bi­li­té rigou­reuse de ces pro­duits tout au long de la filière agroa­li­men­taire, qui devrait s’in­té­grer dans une démarche glo­bale d’as­su­rance qualité.

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